肺癌的发病率及病死率均居世界首位，严重威胁人们的健康。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗迅速发展，无论是一线还是后线，免疫治疗都显著改善了晚期肺癌患者的生存，改变了肺癌的整体治疗格局。替雷利珠单抗（百泽安）是百济神州自主研发的创新PD-1抑制剂，现已在非小细胞肺癌（NSCLC）一线/二线治疗中全面获批相应适应症并获得指南推荐，实现了替雷利珠单抗在晚期NSCLC免疫治疗领域的全覆盖。本期将分享2例替雷利珠单抗用于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者一线及二线治疗的诊疗经过，以期为临床诊疗提供借鉴。（病例分享：姚梦纤医师；病例点评：陈志刚副主任） 陈志刚 副主任医师 住院医师规范化培训导师 苏州大学附属第二医院肿瘤科副主任医师、硕士研究生导师 苏州市医学会胰腺病学分会青年委员会副组长 苏州市中西医结合学会肿瘤专业委员会肿瘤免疫学组委员 中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会第一届、第二届委员会委员 中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会第五届委员会委员 从事肿瘤内科工作，主持市厅级课题5项，发表SCI、中文核心论文10余篇。 姚梦纤 医师 苏州大学附属第二医院肿瘤科主治医师 毕业于南京医科大学 苏州市高新区医学会委员 一般资料：患者男性，68岁，于2021年9月就诊。 主诉：肺鳞癌术后2年余。 现病史：患者2年前（2019年5月）因“咳嗽咯血1月”就诊，行气管镜活检，病理提示左肺下叶鳞状细胞癌。患者2019年5月27日于外院行左肺癌根治术，术后病理为左肺鳞状细胞癌（T3N1M0，ⅢA期），驱动基因阴性。2019年6月25日至2019年11月25日予术后辅助化疗6周期，具体方案为白蛋白紫杉醇400mg+卡铂400mg。术后患者定期复查（2019年12月3日、2020年5月18日、2021年3月19日）肿瘤标志物及胸腹盆CT未见肿瘤复发及转移征象。 既往史、个人史及家族史：无特殊。 ECOG PS评分：1分。 支气管镜下活检病理（2019年5月16日）：（左肺下叶）鳞状细胞癌。 外院左肺癌根治术后病理（2019年5月27日）：硬肿块7×3×2.5cm，侵犯胸膜及脉管。（左肺下叶）中央型鳞癌，Ⅲ级，见大片坏死灶，肿瘤侵犯胸膜，血管内癌栓且肿瘤侵犯后壁血管。送检切缘组织未见肿瘤累及，肺门淋巴结（1/2）；送检5/6/10/12组淋巴结（0/11+），9组未见找见淋巴结；11组淋巴结（1/7）。免疫组化：Napsin-A（-），Ck7（-），SYN（-），TTF-1（-），CK5/6（+），Ki67（25%），P40（+），P63（+），CD56（-），PMS-2（+），MSH2（-），MSH6（+++），MLH-1（+++），CHROA（-），VIM（-），CD20（-），CD3（-），CD5（-），PAX-5（-），DES（-），SMA（血管+），KP-1（+/-），CD34（血管＋）；CK（+）。 胸腹盆增强CT（2021年9月22日）：1.左肺癌术后改变；纵隔及左肺门区软组织影，考虑转移；请结合临床；2.两肺多发小/微小结节，部分呈磨玻璃密度，随诊；3.两肺少许泡性气肿；4.肝脏多发囊肿；轻度胆囊炎；5.两肾多发囊肿；左肾小结石；前列腺钙化灶；6.脑内多发腔隙灶；左侧上颌窦囊肿；7.两侧颈部多发淋巴结，部分稍大；8.甲状腺两侧叶弱强化灶，结合超声；9.脊柱退变；左侧第5、6肋骨致密影；动脉硬化。如图1-1所示。 图1-1 术后复查胸部CT变化 肿瘤标志物（2021年9月30日）：cyfra211 3.70ng/ml ↑；TSGF 59.44U/ml ↑。 基因检测：驱动基因阴性。 诊断：1.左肺鳞癌复发伴转移（T4N2M1a，ⅣA期）2.肺内转移癌。 术后复发一线治疗：免疫联合化疗 治疗方案：患者自2021年10月1日开始应用替雷利珠单抗200mg+TC方案（白蛋白结合型紫杉醇300mg d1+卡铂0.4g d1/q3w）治疗6周期。 影像学及疗效评价：患者接受1周期治疗后干咳症状明显减轻，2周期治疗后未再诉咳嗽。患者于3周期后（2021年12月17日）复查胸腹盆CT（如图1-2所示），见纵隔及左肺门区软组织影较前稍缩小，左肺下叶后基底段实性小结节较前未见明确显示。疗效评价为部分缓解（PR）。复查肿瘤标志物（2021年12月18日）：cyfra211 1.70ng/ml （下降至正常）;TSGF 59.00U/ml （↑，较前轻度下降）。治疗期间cyfra211动态变化如图1-3所示。 图1-2 基线及3周期治疗后胸部CT 图1-3 二线治疗期间肿瘤标志物cyfra211动态变化 安全性评价：患者治疗期间出现乏力不适、纳差症状，体重下降约5kg，考虑与化疗相关。治疗期间未出现免疫相关不良反应。病例一
病例一基本资料
病例一治疗经过
病例一总结
病例二
病例二基本资料
一般资料：患者女性，75岁，于2021年3月就诊。
主诉：确诊肺癌近8月。
现病史：患者2020年7月因“咳嗽、胸闷、气急不适”就诊，结合影像及病理活检，诊断为非小细胞肺癌伴骨转移（cT4N0M1，Ⅳ期），驱动基因阴性。2020年7月至2021年1月期间予姑息性化疗5周期，具体方案为培美曲塞1.0 d1+卡铂550mg d1。同时予左髂骨转移灶局部放疗。2021年2月患者出现咯血症状，予对症治疗后好转。2021年3月患者出现左下肢疼痛，口服盐酸羟考酮缓释片阵痛，效果不佳，NRS评分3分，同时伴有恶心、呕吐。
既往史、个人史及家族史：无特殊。
ECOG PS评分：1分。
胸部CT（2020年7月16日）：1.右肺中叶肿块，脓肿？请结合临床病史，建议进一步检查除外恶性。2.右上叶小结节，建议随访。3.右侧胸腔积液。
骨ECT（2020年7月16日）：1.第3-5腰椎、骶骨部位及左侧髂骨异常放射性浓聚，建议 SPECT/CT检查。2.右侧锁骨、右膝关节及左侧足部异常放射性浓聚，建议随访。
（右肺）经皮穿刺常规细胞学检查（2020年7月16日）：见少量异型细胞。
（右肺）经皮穿刺病理-液基细胞检查（2020年7月16日）：见恶性细胞，倾向非小细胞肺癌（腺癌可能性大）。
CT检查（2021年3月16日）：1.肺癌伴骨转移治疗后复查：右肺中叶占位伴两肺多发结节影；T12、L1椎体高密度影，左侧髂骨高密度影及骨质破坏；2.两侧额部硬膜下积液；脑白质变性，老年脑；3.甲状腺右叶结节影；4.肝多发低密度灶影；右肾囊肿；5.脾脏钙化斑；6.脊柱退变，L3-5术后改变。
骨SPECT/CT（2021年3月17日）：1.多发性转移性骨病变，建议定期随访复查。2.C6退行性改变；L3-5椎体部位术后改变；左足局部成骨代谢活跃，考虑创伤后改变。如图2-1所示。
图2-1 一线治疗后SPECT/CT检查（2021年3月17日）
基因检测：驱动基因阴性。
诊断：1.右肺非小细胞肺癌伴转移（cT4N0M1，IV期）2.肺内转移癌3.骨转移癌。
病例二治疗经过
二线治疗：免疫联合抗血管生成治疗
第一阶段治疗方案：患者自2021年3月18日至2021年10月12日期间采用替雷利珠单抗200 mg+安罗替尼12 mg 治疗9周期，并予唑来膦酸骨保护治疗。
影像学及疗效评价：患者接受1周期治疗后感觉疼痛症状明显减轻，2周期治疗后停用镇痛药。患者于3周期后复查CT（如图2-2所示）见两肺结节部分较前减小，疗效评估为病情稳定-小PR。患者于1周期及3周期治疗后检测肿瘤标志物，CA125、CA153明显下降，TSGF轻度下降，cyfra211动态变化如图2-3所示。患者于9周期治疗后行PEC-CT，发现右顶叶新发转移灶，余病灶与之前相仿，再次评估考虑为颅内进展。如图2-4所示。
图2-2 二线治疗基线及3周期后胸部CT
图2-3 二线治疗期间肿瘤标志物cyfra211动态变化
图2-4二线治疗9周期后头部PET/CT
第二阶段治疗方案：患者自2021年11月23日继续行替雷利珠单抗200mg+安罗替尼12mg 治疗3周期。由于出现颅内转移，根据患者病情及家属意愿，患者自2021年12月1日于外院行颅脑局部放射治疗，具体剂量不详。治疗疗效待评估（受疫情影响评估延迟）。
安全性评价：患者治疗期间出现乏力不适，体重减轻等治疗相关不良反应，程度较轻，可耐受。
病例二病例总结
患者为老年女性，确诊肺癌伴骨转移近8月，采用姑息性化疗及局部放疗。现出现左下肢疼痛，镇痛药治疗效果不佳。复查影像学检查，提示疾病进展，明确诊断为右肺非小细胞肺癌伴肺内转移、骨转移（cT4N0M1，Ⅳ期），驱动基因阴性。经患者及家属签署知情同意后，采用免疫联合抗血管生成治疗。2周期后疼痛消失，3周期后复查CT，见肺内转移灶部分缩小，肿瘤标志物明显下降，疗效评价为小PR。9周期后再次复查评估，发现右顶叶出现转移灶，继续原方案治疗，同时行颅脑病灶SBRT局部放疗。治疗期间整体安全性良好，疗效待评估。
专家点评
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中以非小细胞肺癌（NSCLC）居多，约占肺癌总数的80%-85%。临床上大多数患者就诊时已为晚期，传统治疗方式（手术、放疗、化疗等）获益有限，患者的5年生存率不高[1]。近年来，随着靶向药物的问世和免疫治疗的出现，肺癌治疗逐渐步入了精准治疗时代。免疫治疗通过激活人体自身免疫系统，来增强免疫细胞识别和抗肿瘤的能力。同时免疫治疗还具有特殊的“拖尾效应”，为患者带来长期的生存及持久的获益。对于驱动基因阴性的NSCLC患者，免疫治疗打破了其对传统放化疗的依赖，丰富了临床的治疗选择，更显著提高了疗效。目前，以PD-1/PD-L1抗体为主的免疫检查点抑制剂已成为驱动基因阴性晚期NSCLC一线及后线治疗的标准治疗方案。
替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1单抗，得益于Fc段改构带来的独特结构优势，其两项多中心III期临床研究——RATIONALE 307[2]和RATIONALE 304[3]研究结果证实，替雷利珠单抗联合化疗可以为晚期鳞状、非鳞状NSCLC患者带来高缓解、广获益的免疫治疗效果。并且基于这两项研究中的优秀表现，替雷利珠单抗联合化疗已先后获批晚期鳞状与非鳞状NSCLC一线治疗适应症，并成功纳入国家医保药品目录。
在晚期NSLCL二线及后线免疫治疗领域，替雷利珠单抗同样有着十分亮眼的表现。相关RATIONALE303研究[4]显示与化疗组相比，替雷利珠单抗单药治疗显著延长患者总生存期（OS），二/三线治疗的患者中位OS达到近1年半（17.2m vs 11.9m），死亡风险下降36%；2年OS率为化疗组的1.6倍（39.4%vs25.0%）。并且，无论PD-L1表达如何，患者全人群获益。基于该研究的优秀表现，替雷利珠单抗单药已获批用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线或三线治疗。
病例一中的患者为老年男性，系左肺鳞癌术后复发伴肺内转移（T4N2M1a,IVA期），治疗选择了替雷利珠单抗联合TC方案。治疗1周期后即初见疗效，患者的干咳症状明显减轻。3周期后复查影像，见病灶明显缩小，检测肿瘤标志物明显下降，疗效评估为PR。治疗期间整体安全性良好，未见明显免疫相关不良反应。
病例二中的患者为老年女性，确诊右肺非小细胞肺癌伴肺内转移、骨转移（cT4N0M1，IV期）。一线治疗失败，出现左下肢疼痛，影像提示疾病进展，多发新转移灶。二线治疗应用免疫联合抗血管生成治疗，并予唑来膦酸骨保护治疗。1周期后疼痛症状明显减轻，3周期后复查CT，见肺内转移灶部分缩小，肿瘤标志物明显下降，疗效评价为病情稳定-小PR。9周期后再次复查评估时，发现颅脑转移灶。此前，有研究[5]显示脑转移不影响NSCLC患者从免疫治疗中获益。此外，该患者除颅脑转移外，其他病灶评估显示稳定。考虑结合颅脑病灶SBRT并继续原方案治疗仍然有继续获益的可能。治疗期间整体安全性良好。
目前，免疫单药治疗已经成为NSCLC患者二线治疗的标准治疗方案，且部分人群能够得到长期生存，但其ORR并不令人满意，为了进一步提高免疫治疗的疗效，多项研究探索了免疫联合治疗策略。正如本期分享的两例驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，一、二线治疗都采取了免疫联合的治疗方案。从机制上看，免疫与化疗，免疫与抗血管生存治疗均存在协同增效的作用。这两名患者均取得了预期的疗效，病情得到控制，生活质量有了大幅改善，且治疗期间整体安全性良好。期待未来，替雷利珠单抗联合治疗能在晚期NSCLC后线的探索研究和临床实践中获得更多循证医学证据，惠及更多晚期肺癌患者。
参考文献：
[1] Noone AM, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2015, National Cancer Institute.
[2] Jie Wang , Shun Lu，et al. JAMA Oncol，2021，7（5）:709-717.
[3] Lu S, et al. J Thorac Oncol. 2021, 16(9):1512-1522.
[4]Zhou CC,et al.AACR 2021,CT039.
[5] Steven F. Powell, et al. Outcomes With pembrolizumab Plus Platinum-Based Chemotherapy for Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer and Stable Brain Metastases: Pooled Analysis of KEYNOTE-021, 189, and 407. doi: 10.1016/j.jtho.2021.06.020
